Pinal：从功能描述到蛋白设计
通过结构表示连接功能语言与蛋白序列，结合四类实验检验文本驱动设计的进展与限制。
西湖大学、香港科技大学（广州）、中科院深圳先进院等 · 2026-10-21
把功能写成一句话，可以启动蛋白候选设计；四类实验验证了这条路线，但还不能省掉筛选。
“我需要一种能降解PET的蛋白。”对实验人员来说，需求很清楚；对设计模型来说，却还缺少骨架、活性位点和序列约束。把需求翻译成这些输入，往往已经是一项专业工作。
西湖大学、香港科技大学（广州）与中科院深圳先进院等团队提出的 Pinal，尝试接过这一步：直接接收功能描述，生成蛋白候选。真正值得看的，是研究者随后把候选做了出来，在四类任务中测到了目标功能。
先把功能翻译成结构，再设计序列
Pinal 没有直接把一段文字接成一串氨基酸，而是让结构充当中间步骤。同一类功能可能对应许多差异很大的序列，结构却相对保守，因此“先确定怎样折，再决定用哪些残基”可能更容易学习。
第一步由 T2struct 完成：读取功能描述，生成 Foldseek 的3Di结构符号。它们不是完整三维坐标，而是把残基附近的空间相互作用压缩成一串离散标记，可以理解为简化的结构草图。
第二步由 SaProt-T 同时读取这份草图和原始描述，设计氨基酸序列。文本仍然参与第二步，因为相似的整体形状并不自动对应相同功能。
在相同架构、相同训练条件和Swiss-Prot规模数据的初步比较中，文字到结构符号的学习比直接预测氨基酸更顺利。这支持该设计选择，却不证明所有直接生成序列的路线都不可行。
实际生成时，模型会提出多份结构草图，分别配上序列，再综合两阶段概率排序。计算评测通常先采样50个候选、保留前5个；高分来自采样与筛选后的结果，并非随手生成一条就能达到。
17亿配对数据，补上功能语言的缺口
模型还需要足够多的“蛋白对应什么功能”的例子。人工审校的 Swiss-Prot 注释质量高，但规模有限；大数据库里虽然有大量序列，功能说明却常常稀疏。
团队利用 ProTrek 为蛋白检索功能描述，再用语言模型整合、改写，并加入 InterPro 关键词和 AlphaFold数据库 的预测结构，构建了覆盖约1.35亿条不同蛋白序列的 17亿蛋白–文本配对。这里的17亿不是独立完成过实验验证的蛋白，而是包含合成注释的训练配对。
随数据增加、T2struct从2亿扩展到约155亿参数，模型在文本匹配和预测可折叠性上总体改善；完整 Pinal 约有160亿参数。与训练集序列一致性低于30%的困难测试尤其受益。
论文在长描述、短句和关键词条件下进行比较。在指定的InterPro关键词任务中，平均关键词恢复率为77%，ESM3对照约为12%。这里比较的是公开的 ESM3 1.4B 版本，恢复率指生成序列经注释后能否找回输入关键词，不是湿实验成功率。
与 ProteinDT、Chroma 的比较也显示更好的文本匹配和折叠置信度。不过，ProTrek既参与合成数据构建，也参与评分，评价并不完全独立。结构相似性、关键词恢复率可以补充证据，最后仍要靠实验确认功能。
新序列之外，还能探索不同的结构吗
按功能生成，不能只是在已有序列附近反复改写。研究者在CoA连接酶、葡萄糖激酶、醛脱氢酶和碳酸酐酶四个家族中检查序列分布，发现设计分散在多个分支，而非挤成一个小簇。
另一组测试针对缺少已知实验结构同源物的蛋白描述。部分候选同时具有较高的预测折叠置信度、低于30%的已知序列一致性，以及低于0.5的PDB结构相似性TM-score。
从低结构相似性候选中选出的20个设计，有 17个在测试条件下实现可溶表达。这说明它们有机会成为实际可制备的研究对象；可溶表达并不能证明预测结构正确，更不能直接证明产生了新功能。
从能发光，到能与其他蛋白一起工作
四类功能验证使用的是高层功能描述，生成输入不包含结构或序列模板。但生成之后仍有计算过滤、排序和人工挑选，GFP还用了发色团基序条件。输入简化，不等于后续流程全部自动完成。
四组各1000个候选的计算分析，展示了结构置信度与文本匹配情况；这些分布只是选择实验对象的依据。最终送检数量分别为29、94、8和20，不能把四组混成一个通用成功率。
荧光确实出现了，但还不是成熟的成像工具
GFP任务先生成5万条序列，经结构、文本匹配、序列差异和发色团基序筛选后，29个候选进入实验，找到1个活性设计 pinalGFP。它与已知荧光蛋白的序列一致性低于35%，在460 nm激发、510 nm发射条件下可检测到绿色荧光；改变发色团残基后，荧光消失。
同一24小时测量窗口内，它比 ESM3 设计的esmGFP-b8更容易检测到荧光，但后者本来就成熟较慢，不能据此概括两个模型的全面优劣。图中天然avGFP与人工变体使用的浓度还相差1000倍，柱高不是等浓度亮度比较。新设计也呈现较复杂的多聚状态，距离实用成像仍有优化空间。
PET实验不只看小分子底物，也检测真实聚合物
PETase任务从20万候选筛到2416个，再选94个进行实验。研究者先用小分子底物pNPB测酯酶活性，找出表现突出的 pinalPETase36，然后才测试它是否真能水解PET。
在40 °C、pH 8.0条件下处理预处理PET材料，7天内检测到降解产物TPA和MHET持续积累；扫描电镜也观察到材料表面孔洞与凹坑。化学产物和表面变化共同支持PET水解能力。不过，这是 预处理材料上的活性验证，还不能外推为直接高效处理日常废塑料。
同一个酶功能，可以得到不同家族的解法
醇脱氢酶（ADH）任务没有预设链长、金属依赖性或具体亚家族。2500个初始候选经过筛选，从1000个高置信度序列中挑出8个送检，5个成功表达纯化。
这5个设计覆盖短链、中链和铁依赖长链三类ADH，均在37 °C下检测到乙醇转化为乙醛的活性。它支持模型用不同蛋白架构实现同类反应，但论文并没有因此证明它们已适用于复杂药物中间体的工业合成。
H蛋白的考验，是能否进入多酶系统接力
H蛋白在甘氨酸裂解系统中负责搬运反应中间体，需要先获得硫辛酰化修饰，再与伙伴蛋白配合。研究者让该系统逆向运行，利用CO₂参与甘氨酸合成，检验设计蛋白能否接上这套反应。
5万条初始设计经筛选后，20个进入实验，14个可溶表达，5个具有活性。最优设计 pinalH02将甘氨酸终产量推至11.1 mM，高于天然大肠杆菌H蛋白对照，且没有经过反复实验优化。
分子动力学模拟给出的解释是：新设计的硫辛酰臂更容易伸向蛋白外部，可能更方便交接中间体。但这仍是模拟支持的机制假说。结果证明的是重构多酶体系中的性能改善，并非单个H蛋白独自完成固碳。
语言可以提出需求，实验仍决定能否使用
Pinal 最有价值的变化，是让研究者用功能描述启动设计，降低把需求手动翻译成几何与序列约束的负担。它把“生成候选”的入口向实验人员熟悉的语言靠近了一步。
边界同样明确：训练注释主要覆盖已知功能，模型尚难精确控制指定发射波长等定量性质；实验优先级仍依赖结构置信度、文本匹配和经验筛选。没有送检的序列不能算失败，筛出少数阳性也不代表全部生成物都可靠。
论文提供推理代码、模型权重、评估相关资源和在线服务，但说明完整大规模预训练语料与训练流程不会全部公开。对希望试用或复现的团队，能下载模型做设计，与能从头复现训练，是两件事。
这项工作的落点因而很具体：让“我想要什么功能”变成可以送进实验室检验的蛋白候选，而不是把实验验证从蛋白设计中删除。
论文信息
| Title | Programmable design of functional proteins from natural language |
| Journal | Nature |
| Published online | 2026-10-21 |
| DOI | https://doi.org/10.1038/s41586-026-11205-z |
来源与资源
| 资源 | 内容 | 链接 |
|---|---|---|
| 原文 | 正式论文、补充材料与Source Data；在线发表日期据期刊页面核对 | Nature论文页面 |
| Code | 官方实现与使用说明 | Denovo-Pinal |
| Weights | 预训练权重 | Hugging Face |
| Web | 在线设计服务入口 | Pinal |
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